Статьи
Мурзим » Страница 6
01.09.2018
Диагноз наследственный микросфероцитоз может быть выставлен при наличии типичных микросфероцитов (при диаметре эритроцитов менее 7 микрон) и снижении осмотической резистентности эритроцитов. Прямая проба Кумбса (прямой антиглобулиновый тест) обычно отрицательная. Как и при других ГА, в сыворотке крови повышен уровень ЛДГ и неконъюгированного билирубина, уровень Hb и гаптоглобина снижен. Отмечено снижение MCV, повышение MCHC, повышение количества гиперхромных эритроцитов. Количество ретикулоцитов повышено при гемолитическом кризе и может быть нормальным в период вне криза. Важное значение имеют показатели кривой Прайс-Джонса (процентное распределение эритроцитов по их диаметру: наблюдается сдвиг кривой влево в связи с наличием микросфероцитов). Для верификации диагноза выполняют количественное определение белков цитоскелетона методом электрофореза (метод SDS-PAGE); для определения мутаций генов протеинов мембраны используют молекулярный ДНК-анализ .
Наследственный микросфероцитоз (НС) – гетерогенная группа заболеваний, различающихся по степени тяжести, дефектам белков и типу наследования – является наиболее частой формой наследственной ГА среди населения Европы. В большинстве случаев наследование по аутосомнодоминантному типу с заболеваемостью 1:5.000 населения. Однако с учетом легких или субклинических форм заболеваемость составляет 1:2000. Аномальная морфология и укорочение времени жизни эритроцитов связаны с дефицитом или дисфункцией одного или нескольких белков, составляющих цитоскелетон. Выявляются дефекты структуральных протеинов мембраны эритроцитов (спектрина, анкирина, белков фракции 3 и/или 4.2), что ведет к потере липидов мембраны со снижением осмотической резистентности. Выявлены де-фекты генов, обусловливающие сфероцитоз (ANK1, EPB3, EРB42, SPTA1, SPTB). Эритроциты имеют аномальную морфологию (снижение площади поверхности, микросфероцитоз), при этом нарушается форма, эластичность и деформируемость эритроцитов, что приводит к затруднениям при прохождении через синусоиды селезенки и к их фагоцитозу макрофагами селезенки. Независимо от наличия дефектных белков мембрана микросфероцита имеет аномальную проницаемость для ионов калия и натрия.
Все гемолититческие анемии (ГА) подразделяют на врожденные и приобретенные. Причиной развития приобретенных форм является образование аутоантител против антигенов эритроцитов, в то время как врожденные формы ГА обусловлены наличием дефектов мембраны эритроцитов, дефектами ферментов или наличием аномальных гемоглобинов.
Важнейшие типы и характеристики врожденных гемолитических анемий: 1. Наследственный сфероцитоз: в большинстве случаев наследуемая патология – наличие дефектов мембраны эритроцитов; бывает после спленэктомии. 2. Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы: дефекты фермента эритроцитов; эпизоды гемолиза провоцируются приемом медикаментов, инфекциями и прочее 3. Серповидноклеточная анемия (HbS): точечная мутация гена, проявляется у гомозигот тяжелыми гемолитическими кризами с выраженным болевым синдромом.На долю внутриклеточного гемолиза приходится около 90% гемолиза, который происходит в селезенке, печени, лимфоузлах и КМ, органах РЭС. Эритроциты фагоцитируются в макрофагах, где они распадаются на составные части, отделяются липиды, белки, включая глобиновую часть Hb.
Аминокислоты цепей глобина снова уходят в пул аминокислот. При разрушении гема высвобождается железо, которое транспортируется в комплексе с трансферрином в КМ или откладывается в виде железа запасов с использованием для нужд эритропоэза. Затем при участии гемоксигеназы раскрывается большое порфириновое кольцо и образуется тетра-пиррол биливердин, который редуцируется до непрямого (неконъюгированного) билирубина. Непрямой билирубин связывается альбумином и транспортируется в печень, где под действием глюкуронилтрансферазы к нему присоединяются две (реже – одна) молекулы глюкуроновой кислоты; при этом образуется водорастворимый билирубин-диглюкуронид. Попадая с желчью в ЖКТ, он выделяется в виде стеркобилина кала и уробилина мочи. Наличие гемолиза можно диагностировать применением различных лабораторных методик, при этом необходимо уточнение причины и типа гемолиза.В норме продолжительность жизни эритроцитов составляет 120 дней, после чего содержимое эритроцита в разных частях поступает в рециркуляцию и включается в процесс регенерации эритроидных клеток. Если гибель эритроцитов происходит в «плановом порядке», гематологический баланс сохраняется. На нормальном уровне находится Hb, КМ поддерживает постоянный уровень продукции эритроцитов. Если погибают клетки-предшественницы эритропоэза или наблюдается гемолиз, данные лабораторного исследования показывают, что эритроциты живут менее 120 дней.
Гемолитические анемии (ГА) в целом имеют клиническую картину, являющуюся результатом сочетания повышенной деструкции эритроцитов и повышенной их компенсаторной продукции. Повышенная деструкция эритроцитов проявляется симптомами анемии, увеличения селезенки, образованием камней в желчном пузыре, при этом лабораторные данные подтверждают гемолиз (наличие повышенного количества неконъюгированного билирубина, повышение уровня ЛДГ и др.).Анемия Фанкони (АФ) обычно проявляется прогрессирующей костномозговой недостаточностью, врожденными аномалиями и предрасположенностью к развитию ОМЛ, хотя описаны и случаи развития ОЛЛ. Недостаточность КМ приводит к развитию АА. Клинически у пациентов выявляются низкий рост, нарушения пигментации кожи (пятна цвета «кофе с молоком»), пороки развития лучевой кости, мочеполовой системы и микроофтальмия. При отсутствии у пациентов признаков, характерных для АФ, диагноз ставится при выявлении хромосомных нарушений. АФ наследуется по рецессивному типу. Выявлено 12 различных комплементарных групп и установлены гены, ответственные за эти группы.
Парциальная красноклеточная аплазия костного мозга (ПККА) ПККА – синдром, который клинически и лабораторно представлен избирательной аплазией только красного ростка кроветворения и проявляется нормохромной анемией с низким уровнем ретикулоцитов, отсутствием или резким снижением количества эритрокариоцитов в КМ без его общей гипоплазии с сохранностью лейко- и тромбоцитопоэза, высоким уровнем сывороточного железа с отложением его в органах и коже, потребностью в трансфузиях эритроцитов. В идиопатической форме ПККА выступает как самостоятельное заболевание, при других заболеваниях – как синдром. В патогенезе предполагается дефект клеток- предшественников эритропоэза и/или их иммунное или токсическое повреждение. При врожденной форме ПККА часть пациентов имеют мутации гемопоэтических стволовых клеток или аномалии апоптоза в клетках-предшественниках.На первом этапе выделяется группа больных моложе 40 лет, которым возможно проведение аллоТКМ при наличии совместимого по HLA-системе донора. При отсутствии донора или при возрасте больного старше 40 лет проводится курс терапии АТГ в сочетании с циклоспорином А (ЦсА) на протяжении 4-х месяцев. На этом этапе применение Г-КСФ проводится только в случае рандомизированных клинических исследований. При положительном результате показана поддерживающая терапия ЦсА в снижающихся дозах в течение нескольких лет. При возрасте больного менее 50 лет и хорошем соматическом статусе может выполняться ТКМ от совместимого неродственного донора. При его отсутствии назначается повторный курс терапии АТГ и ЦсА. При положительном эффекте проводится длительная поддерживающая терапия ЦсА; при отсутствии эффекта возможные варианты терапии включают : 1. третий курс АТГ или длительный курс лечения оксиметалоном; 2. применение иммуносупрессивной терапии; 3. ТКМ с применением протокола трансплантации стволовых клеток пуповинной крови от гаплоидентичного донора.
Классически анемия Даймонд-Блекфена (АДБ) характеризуется макроцитарной анемией со снижением количества ретикулоцитов в периферической крови у детей раннего возраста. В КМ выявляется аплазия эритроидного ростка кроветворения с недостаточностью эритроидных предшественников. Среди врожденных пороков развития отмечаются аномалии черепно-лицевого скелета, лучевых костей, пороки сердца и почек. Имеются данные о развитии АА у небольшого процента больных АДБ. Примерно у 20 -25% больных АДБ выявляются гетерозиготные мутации в гене, кодирующем рибосомный протеин S19 (RPS19). Этот белок является компонентом субъединицы 40S, локализованной в ядрышке, и представляет собой главный участок для РНКтранскрипции и развития рибосом. Прослеживается аутосомно- доминантный тип наследования, хотя описаны случаи спонтанного развития заболевания. Для лечения используются ГКС, трансфузии лейкоцит-деплецированной эритромассы и алло-ТГСК.
Выделяют следующие степени тяжести апластической анемии:
1. АА тяжелой степени: • клеточность КМ ниже 25% нормы при наличии менее 30% резидуальных гемопоэтических клеток; • количество гранулоцитов менее 0,5·109/л; • количество тромбоцитов менее 20,0·109/л; • количество ретикулоцитов менее 20,0·109/л. 2. При АА крайне тяжелой степени количество гранулоцитов ниже 0,2·109/л. 3. При отсутствии всех критериев АА тяжелой или крайне тя-желой степени выставляется диагноз АА средней или легкой степени тяжести.В общем анализе крови в типичных случаях выявляется панцитопения при сохранении количества лимфоцитов; количество Hb, гранулоцитов, тромбоцитов снижено (в большинстве случаев они малого размера), но на раннем этапе может наблюдаться одноростковая цитопения, в частности, тромбоцитопения. Анемия чаще макроцитарная, ассоциирована с ретикулоцитопенией. Обычно отсутствуют дисплазия гранулоцитов, аномальные тромбоциты, бласты и другие атипичные клетки (например, волосатые клетки). При снижении количества моноцитов необходимо исключить волосатоклеточный лейкоз. Часто бывает выраженный анизопойкилоцитоз и токсическая зернистость нейтрофилов. Определение претрансфузионного HbF у детей является важным прогностическим фактором для исключения миелодиспластического синдрома.
Пациенты с апластической анемией (АА) предъявляют жалобы на общеанемические симптомы, геморрагии кожи и слизистых
или нарушение зрения вследствие кровоизлияний в сетчатку. Довольно часто бывают бактериальные инфекции. Лимфоаденопатия и гепатоспленомегалия при отсутствии инфекций не определяются. У детей и подростков при наличии малого роста, скелетных аномалий и поражения кожи при наличии пятен «кофе с молоком» можно заподозрить врожденную АА типа анемии Фанкони, которая чаще всего проявляется в возрасте 3-14 лет, хотя бывают случаи заболевания в возрасте позже 32 лет. У части пациентов нет никаких клинических проявлений и диагноз АА выставляется после проведения иммуносупрессивной терапии по другим причинам. Через 2-3 месяца после перенесенного гепатита может развиться постгепатитная АА. При подозрении на АА необходимо: 1. исключить другие возможные причины панцитопении с гипоцеллюлярным КМ; 2. исключить врожденную АА; 3. уточнить возможную причину АА;Апластическая анемия (АА) – заболевание, характеризую-щееся панцитопенией с гипоклеточным костным мозгом (КМ) при отсутствии аномальных инфильтратов и при отсутствии повышенного содержания ретикулина. АА является редким заболеванием гетерогенной природы. В большинстве случаев приобретенная АА патофизиологически может быть охарактеризована как иммуноопосредованная недостаточность КМ, причиной которой является олигоклональныйиммунный ответ аутологичных Т-лимфоцитов, преимущественно CD8+ (Т-супрессоров), инициирущих избыточный апоптоз гемопоэтических стволовых клеток КМ. Таким образом, АА можно рассматривать как аутоиммунное заболевание. В части случаев поражение КМ с развитием АА вызывают инфекции или медикаменты. Достаточно подробно описано развитие АА на фоне вирусных гепатитов, прежде всего гепатитов А, В. С. Вирусы гепатитов В и С могут реплицироваться в клетках кроветворной ткани, что проявляется прямым цитопатическим действием как на клетки кроветворной ткани, прежде всего полипотентные клетки – предшественники в КМ, – так и на клетки стромального микроокружения. Помимо вирусных гепатитов, в патогенезе панцитопений предполагается участие вирусов группы герпеса, а также парвовируса В19. Эти вирусы при реактивации могут разрушать клетки кроветворной ткани как путем прямого цитопатического действия, так и опосредованно, через иммунные механизмы с участием цитотоксических Т-лимфоцитов. В 15-20% случаев АА бывает врожденной, при этом обычно представлены одна или более соматические аномалии.